簡介 - 藥物設計的策略

在檢視蛋白質與小分子的交互作用時,若將小分子視作船,蛋白質視為陸地,則尋找小分子接合位置的過程,就有如船在尋找可停靠(docking) 的港口。這尋找港口的過程,不但要尋找可能的停靠位置,還要測試哪一些港口可以很穩定的停靠。對藥物與蛋白質間的作用而言,即是尋找結合能(binding energy) 較低的接合位置。

一般在進行分子定位(docking) 之前,必須先確定小分子的構形(conformation)。通常是由一系列具有和蛋白質結合能力的小分子間構形的共通性,來決定參與蛋白質接合的藥效團(pharmacophore) 模型,亦即決定小分子上重要官能團(functional group) 在三度空間中的關係。這可用 Tripos 公司的 QSAR(Quantitative Structure Activity Relationship) 程式做分析,一旦有了大概的分子構形,即可開始試著尋找小分子可能與蛋白質的哪一部份作用。

在蛋白質與小分子作用的位置決定後,可利用蛋白質與小分子複合物的結構作為模板,然後改變小分子的化學結構,以觀察由電腦模擬衍生的新的化合物,是否能與此蛋白質在同一位置產生更強的接合能力。Tripos公司的 LeapFrog 程式,即是利用此原理尋找新的小分子,藉以改善已知藥物的活性。LeapFrog 的另一種分析方法則稍有不同,它是以蛋白質上的接合位置為模板,產生一些新的,可以和此位置接合的化學結構,作為起始化合物(lead compounds)

在另一方面,也可以利用小分子上重要官能團間的相對位置,來查詢 MDL 公司所提供的數種藥物資料庫中,有哪些化合物符合這相對位置。若找到已知的藥物,則可藉由其活性來驗證有藥效團模型的正確性;不然亦可找到更多可能的起始化合物。若需接合常數的資訊,則可利用 MSI 公司的 Delphi 程式做預測。

Last updated on 11/24/01